Jak fungují kapsle s prodlouženým uvolňováním? Kompletní průvodce

Jak fungují kapsle s prodlouženým uvolňováním: Přímá odpověď

Kapsle s prodlouženým uvolňováním fungují pomocí speciálních povlaků, matric nebo membránových systémů uvnitř a želatinová kapsle skořápka, aby se zpomalila rychlost uvolňování účinné látky do těla. Místo toho, aby se rozpouštělo najednou jako tableta s okamžitým uvolňováním, léčivo se uvolňuje postupně po dobu typicky v rozmezí od 8 do 24 hodin. Tento mechanismus řízeného dodávání udržuje terapeutické koncentrace léčiva v krevním řečišti po delší dobu, snižuje frekvenci dávkování a minimalizuje vrcholy a minima plazmatických hladin léčiva, které často způsobují vedlejší účinky.

Vnější plášť je téměř vždy vyroben z želatiny - buď tvrdé želatinové kapsle nebo varianty měkkých želatinových kapslí – které se po požití rychle rozpouštějí a vystavují vnitřní systém s modifikovaným uvolňováním gastrointestinálním tekutinám. Skutečná technologie žije uvnitř, ne v samotné skořápce.

Role obalu želatinové kapsle

The želatinová kapsle je první složkou, se kterou se tělo setkává. Želatina, odvozená především ze zvířecího kolagenu (hovězího nebo vepřového zdroje), tvoří tenkou, pružnou a ve vodě rozpustnou skořápku, která se rozpadne během několika minut poté, co se dostane do žaludku. V tvrdých želatinových kapslích používaných pro fnebomulace s prodlouženým uvolňováním obsahuje dvoudílná kapsle (tělo a víčko) pelety, minitablety, granule nebo matricovou zátkou – všechny jsou navrženy tak, aby pomalu uvolňovaly svůj lék.

Na rozdíl od formulací s okamžitým uvolňováním, kde může být samotné léčivo slisováno do tablety vystavené přímo žaludeční kyselině, obal želatinové kapsle v systémech s prodlouženým uvolňováním slouží jako ochranný transportní prostředek. Jakmile se rozpustí – obvykle během 5 až 15 minut – vnitřní jednotky s řízeným uvolňováním se uvolní a začnou plnit funkci řízeného dodávání.

Vegetariánské alternativy jako např tobolky z hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC). se stále častěji používají místo želatinových kapslí živočišného původu, zejména pro spotřebitelské trhy, které požadují rostlinné produkty nebo produkty vyhovující halal/kosher. Kapsle s alternativou želatiny HPMC se chovají podobně, pokud jde o rychlost rozpouštění a v klinických srovnáních bylo prokázáno, že ve většině formulací vytvářejí ekvivalentní profily uvolňování léčiva.

Tvrdé vs. měkké želatinové kapsle ve formulacích s prodlouženým uvolňováním

Většina kapslí s prodlouženým uvolňováním používá tvrdé želatinové kapsle, protože mohou obsahovat pevné částicové systémy, jako jsou potahované pelety. Měkké želatinové kapsle (softgels) se běžněji používají pro kapalné nebo polotuhé náplně a méně často se používají v tradičních konstrukcích s prodlouženým uvolňováním, ačkoli nové technologie polotuhé matrice to mění. Na rozdílu záleží, protože technologie vnitřního plnění určuje mechanismus uvolňování.

Základní mechanismy, které řídí uvolňování léků

Neexistuje jediný způsob, jak dosáhnout prodlouženého uvolňování. Farmaceutickí vědci používají několik odlišných mechanismů v závislosti na chemii léku, rozpustnosti, poločasu rozpadu a cílové době uvolňování. Pochopení každého mechanismu pomáhá objasnit, proč některé tobolky mohou udržet hladinu léčiva po dobu 12 hodin, zatímco jiné se protahují na 24 hodin.

Membránou řízená difúze

Při tomto přístupu jsou pelety nebo granule naplněné léčivem uvnitř želatinové kapsle potaženy semipermeabilní polymerní membránou. Mezi běžné polymery patří ethylcelulóza, Eudragit RS a Eudragit RL. Jakmile se želatinová tobolka rozpustí, gastrointestinální tekutina pronikne membránou, rozpustí léčivo a roztok léčiva difunduje ven přes membránu rychlostí řízenou tloušťkou a permeabilitou membrány.

Tloušťka membrány je primární determinantou rychlosti uvolňování. Silnější ethylcelulózový povlak způsobuje pomalejší uvolňování; tenčí vrstva zajišťuje rychlejší uvolňování. Formulátoři mohou míchat rychle se rozpouštějící (Eudragit RL) a pomalu se rozpouštějící (Eudragit RS) polymery ve specifických poměrech, aby doladili profil uvolňování. Například poměr RS:RL 70:30 může vést k 12hodinovému uvolňování, zatímco poměr 50:50 může vést k 8hodinovému uvolňování stejného léku.

Trvalé uvolňování založené na matici

Matricové systémy vkládají léčivo do polymerní nebo lipidové sítě. Léčivo musí difundovat přes samotný materiál matrice spíše než přes povrchovou membránu. Systémy hydrofilní matrice využívají bobtnatelné polymery, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) – když se želatinová kapsle rozpustí a matrice se dostane do kontaktu s gastrointestinální tekutinou, HPMC nabobtná a vytvoří gelovou vrstvu. Molekuly léčiva musí difundovat tímto gelem, což výrazně zpomaluje uvolňování.

Hydrofobní matricové systémy využívají inertní vosky (karnaubský vosk, včelí vosk) nebo polymery (etylcelulóza), které nebobtnají, ale vytvářejí klikatou difúzní dráhu. Tyto systémy jsou zvláště užitečné pro léčiva rozpustná ve vodě, která by se jinak uvolňovala příliš rychle.

Technologie osmotického čerpadla

Osmotické systémy využívají osmotický tlak jako hnací sílu pro uvolňování léčiva. Nejznámějším systémem je systém OROS (Oral Osmotic) vyvinutý společností ALZA Corporation, nyní používaný v lécích jako Concerta (methylfenidát) a Procardia XL (nifedipin). Uvnitř obalu želatinové kapsle nebo potahu tablety je polopropustná membrána s malým laserem vyvrtaným otvorem. Voda vstupuje přes membránu poháněnou osmotickým tlakem, který vytlačuje roztok léku ven otvorem rychlostí téměř nulového řádu – což znamená, že za jednotku času je dodáváno téměř konstantní množství léku bez ohledu na gastrointestinální podmínky.

Osmotické systémy jsou výjimečně odolné vůči vlivům potravy a změnám pH , což je řadí mezi nejspolehlivější technologie s prodlouženým uvolňováním v klinickém použití. Rychlosti uvolňování léčiva ze systémů osmotických kapslí se typicky liší o méně než 10 % v závislosti na podmínkách pH žaludku a střev.

Iontově výměnné pryskyřicové komplexy

Některé kapsle s prodlouženým uvolňováním obsahují komplexy léčivo-pryskyřice, kde je léčivo navázáno na iontoměničovou pryskyřici. Jak komplex prochází gastrointestinálním traktem, ionty přirozeně přítomné v trávicích tekutinách (sodík, chlorid) vytěsňují léčivo z pryskyřice a postupně jej uvolňují. Tento mechanismus je zvláště užitečný pro kapalné formulace léčiv s prodlouženým uvolňováním, jako jsou určité přípravky potlačující kašel a antihistaminika.

Vícečásticové systémy uvnitř želatinové kapsle

Mnoho moderních tobolek s prodlouženým uvolňováním používá a vícečásticový přístup — želatinová tobolka obsahuje stovky nebo tisíce drobných potažených pelet (také nazývaných kuličky nebo kuličky), každá o průměru 0,5 až 2 mm. Tento přístup má několik významných výhod oproti jednojednotkovým systémům, jako jsou matricové tablety.

• Vícečásticové částice se distribuují v gastrointestinálním traktu rovnoměrněji, snižují lokální koncentraci léčiva a riziko podráždění sliznice.
• Pokud je poškozen povlak jedné pelety, je ovlivněna pouze malá část celkové dávky – nedochází k žádnému katastrofickému uvolnění dávky, ke kterému by mohlo dojít u poškozeného jednojednotkového systému.
• Formulátoři mohou míchat populace pelet s různými rychlostmi uvolňování (např. 20 % pelety s okamžitým uvolňováním 80 % pelety s prodlouženým uvolňováním) v jedné želatinové tobolce, aby se vytvořily přesné profily plazmatické koncentrace.
• Vyprázdnění pelet do žaludku je méně variabilní než u velkých jednojednotkových systémů, což vede k konzistentnější farmakokinetice mezi pacienty.

Léky jako diltiazem (Cardizem CD), omeprazol (Prilosec) a dextroamfetamin (Adderall XR) spoléhají na vícečásticové systémy uzavřené v tvrdých želatinových kapslích. Adderall XR například používá směs kuliček s okamžitým a zpožděným uvolňováním v poměru 50:50 v jediné tvrdé želatinové kapsli, aby poskytl dvoufázový profil uvolňování, který napodobuje dávkování dvakrát denně.

Závislé na pH a enterické uvolňování v kapslích

Ne všechny kapsle s opožděným nebo prodlouženým uvolňováním uvolňují léčivo v celém gastrointestinálním traktu. Enterosolventní systémy používají polymery, které zůstávají nedotčené v kyselém prostředí žaludku (pH 1–3), ale rychle se rozpouštějí, když dosáhnou vyššího pH tenkého střeva (pH 5,5–7,4). Mezi běžné enterosolventní polymery patří acetátftalát celulózy (CAP), polyvinylacetátftalát (PVAP) a kopolymery kyseliny methakrylové (třídy Eudragit L a S).

V enterosolventní želatinové tobolce s prodlouženým uvolňováním se vnější obal tvrdé želatinové tobolky rozpouští v žaludku, ale vnitřní enterosolventně potažené pelety nebo tablety odolávají rozpouštění, dokud nevyjdou do tenkého střeva. To je klinicky cenné pro:

• Ochrana kysele labilních léků jako omeprazol, pantoprazol a erythromycin z degradace žaludeční kyseliny.
• Ochrana žaludeční sliznice z dráždivých léků, jako je aspirin nebo naproxen sodný.
• Zacílení dodávání léků do tenkého střeva nebo tlustého střeva pro lokalizovanou léčbu zánětlivého onemocnění střev.

Eudragit S100 se rozpouští při pH 7,0 a vyšším, takže je užitečný pro cílení na terminální ileum a tlusté střevo. Eudragit L100 se rozpouští při pH 6,0 a zaměřuje se na proximální tenké střevo. Smícháním nebo navrstvením těchto polymerů na pelety uvnitř želatinové kapsle mohou lékárníci vytvořit sofistikované, místně specifické aplikační systémy.

Porovnání technologií kapslí s prodlouženým uvolňováním

Níže uvedená tabulka shrnuje primární mechanismy prodlouženého uvolňování používané v produktech na bázi želatinových kapslí, jejich klíčové polymery, typické doby uvolňování a příklady léků:

Co se stane krok za krokem poté, co spolknete tobolku s prodlouženým uvolňováním

Procházka fyziologickou cestou želatinové kapsle s prodlouženým uvolňováním usnadňuje vizualizaci mechanismu:

1. Polykání (0 minut): Obal tobolky z tvrdé želatiny se spolkne neporušený. Jeho hladký povrch usnadňuje polykání i větších velikostí kapslí.
2. Rozpouštění skořápky v žaludku (5–15 minut): Žaludeční tekutina (pH ~1–3) rychle rozpouští obal želatinové tobolky a uvolňuje vnitřní pelety, matrici nebo granule do prostředí žaludku.
3. Pobyt v žaludku (15–60 minut): Vnitřní vícečásticový nebo matricový systém začíná být vystaven žaludeční tekutině. U enterosolventních systémů zabraňuje kyselinovzdorný povlak uvolňování léčiva během této fáze. U membránových nebo matricových systémů začíná uvolňování léčiva pomalu.
4. Vyprázdnění žaludku (30–120 minut): Pelety se vyprazdňují do tenkého střeva na základě jejich velikosti a motility. Multičástice pod 2 mm se vyprazdňují předvídatelněji než velké jednotlivé jednotky. Stav zásobování může u některých systémů zpozdit tento krok o 30–90 minut.
5. Tranzit tenkým střevem a trvalé uvolňování léčiva (2–8 hodin): Zde dochází k největšímu prodlouženému uvolňování léčiva. Tenké střevo nabízí velký absorpční povrch (~200 m²) a rozsah pH 5,5–7,4. Membránou potažené pelety pokračují v uvolňování léčiva prostřednictvím difúze; matricové systémy pokračují v erozi nebo bobtnání; se zde rozpouštějí střevní systémy.
6. Fáze tlustého střeva (8–24 hodin): U velmi dlouhodobě působících formulací pokračuje uvolňování léčiva do tlustého střeva. Absorpce v tlustém střevě je však u mnoha léků omezená kvůli zmenšené ploše povrchu a změněnému pH, takže formulátoři musí zajistit dostatečné uvolnění léku před touto fází pro léky se špatnou absorpcí v tlustém střevě.

Farmakokinetické výhody: Proč je klinicky důležité prodloužené uvolňování

Klinické zdůvodnění formulací kapslí s prodlouženým uvolňováním přesahuje pohodlí pacienta. Farmakokinetický profil produkovaný těmito systémy má přímé terapeutické důsledky.

Snížení maximální plazmatické koncentrace (C-max)

Formulace s okamžitým uvolňováním způsobují prudký nárůst koncentrace léčiva v plazmě krátce po podání dávky – často spojený s vedlejšími účinky. Systémy prodlouženého uvolňování tento vrchol vyrovnávají. např. nifedipin s okamžitým uvolňováním způsobuje reflexní tachykardii a bolesti hlavy díky své rychlé maximální koncentraci, zatímco nifedipin s prodlouženým uvolňováním (Procardia XL) vytváří hladkou koncentrační křivku, která do značné míry eliminuje tyto vedlejší účinky. C-max verze s prodlouženým uvolňováním je přibližně o 30–40 % nižší než u verze s okamžitým uvolňováním při ekvivalentních celkových dávkách.

Udržování minimální efektivní koncentrace (MEC)

Formulace s prodlouženým uvolňováním jsou navrženy tak, aby hladiny léčiva v plazmě zůstaly nad minimální účinnou koncentrací během dávkovacího intervalu. U antibiotik s koncentračně nezávislým (časově závislým) zabíjením, setrvání nad MEC po větší procento dávkovacího intervalu přímo koreluje s klinickou účinností. U chronických stavů – hypertenze, cukrovky, epilepsie – udržování konzistentních hladin léků zabraňuje terapeutickým mezerám, které by mohly vést k průlomu symptomů.

Zlepšená adherence k lékům

Snížení frekvence dávkování z třikrát nebo čtyřikrát denně na jednou nebo dvakrát denně má měřitelný dopad na adherenci pacienta. Metaanalýzy údajů o adherenci to konzistentně ukazují dávkování jednou denně zlepšuje míru adherence o 15–25 % ve srovnání s podáváním vícekrát denně v léčbě chronických onemocnění. To není triviální rozdíl – u nemocí, jako je hypertenze, kde je dlouhodobá konzistentní kontrola nezbytná k prevenci mrtvice a srdečních příhod, se zlepšení adherence promítá přímo do lepších výsledků.

Pokrytí přes noc

Stavy jako hypertenze, epilepsie, astma a bolest sledují cirkadiánní vzorce. Léky s okamžitým uvolňováním užívané před spaním mohou vymizet během časných ranních hodin – přesně tehdy, když je zvýšené riziko srdečních příhod nebo záchvatové aktivity. Formulace ve formě tobolek s prodlouženým uvolňováním mohou poskytnout 24hodinové pokrytí jednou večerní dávkou, což řeší tuto klinickou zranitelnost.

Faktory, které mohou změnit výkon kapsle s prodlouženým uvolňováním

Systémy s prodlouženým uvolňováním jsou navrženy za specifických předpokladů. Několik fyziologických a behaviorálních faktorů může narušit zamýšlený profil uvolňování.

Účinky jídla

Jídlo zpomaluje vyprazdňování žaludku, což může prodloužit dobu setrvání v žaludku u systémů s prodlouženým uvolňováním. U většiny formulací vícečásticových želatinových tobolek je tento účinek minimální. Pokrmy s vysokým obsahem tuku však mohou zvýšit absorpci některých léků z matricových systémů – fenomén nazývaný potravinový efekt. Tablety nifedipinu s prodlouženým uvolňováním užívané s grapefruitovou šťávou lze pozorovat zvýšení biologické dostupnosti až o 34 % v důsledku inhibice CYP3A4 ve střevní stěně, což je příklad farmakokinetické interakce jídlo-lék superponované na systém s prodlouženým uvolňováním.

Poruchy gastrointestinální motility

Stavy, které urychlují gastrointestinální tranzit – jako je Crohnova choroba, syndrom krátkého střeva nebo těžký průjem – mohou způsobit, že pelety s prodlouženým uvolňováním opustí absorpční tenké střevo dříve, než uvolní svou plnou dávku léku, což vede k poddávkování. Naopak zpomalená motilita (jak je vidět u diabetické gastroparézy nebo užívání opioidů) může prodloužit dobu zdržení a zvýšit celkovou absorpci léčiva nad očekávané úrovně.

Otevírání nebo drcení kapslí s prodlouženým uvolňováním

Někteří pacienti a ošetřovatelé otevírají obaly želatinových tobolek, aby smíchali obsah s jídlem nebo tekutinou pro snadnější polykání. Tento postup je bezpečný pouze u vícečásticových systémů, kde jsou jednotlivé pelety ponechány nedotčené. Celá dávka může být posypána na měkké jídlo, jako je jablečný pyré, aniž by došlo k narušení uvolňovacího mechanismu, pokud se pelety nerozžvýkají. Kapsle obsahující matricové zátky, osmotické jednotky nebo jednojednotkové systémy s modifikovaným uvolňováním by se však nikdy neměly otevírat, drtit nebo žvýkat – zničí se tím mechanismus prodlouženého uvolňování a okamžitě se dodá celá dávka, což riskuje uvolnění dávky a toxicitu.

Podmínky skladování

Želatinové kapsle jsou hygroskopické – absorbují vlhkost z prostředí. Nadměrná vlhkost může způsobit změknutí, slepení nebo deformaci obalu želatinové kapsle, což může mít vliv na to, jak vnitřní systém uvolňuje léčivo. Většina produktů ve formě kapslí s prodlouženým uvolňováním by měla být skladována při teplotě do 30 °C v podmínkách nízké vlhkosti a až do použití by měla být uchovávána v původním obalu.

Regulační terminologie: ER, XR, SR, CD — Co tyto zkratky znamenají?

Výrobci léků používají různé přípony k označení formulací s modifikovaným uvolňováním, což může způsobit zmatek. Regulačně klasifikuje FDA produkty s modifikovaným uvolňováním jako buď prodloužená verze (ER) or zpožděné uvolnění (DR) . Všechny níže uvedené komerční přípony odkazují na varianty těchto dvou kategorií:

• ER (prodloužené vydání): Obecný termín pro trvalé/prodloužené uvolňování v průběhu času.
• XR nebo XL (prodloužené uvolnění / prodloužená délka): Používá se zaměnitelně s ER; běžné u léků na ADHD a antidepresiv.
• SR (trvalé uvolňování): Funkčně ekvivalentní ER; časté u starších kardiovaskulárních léků a teofylinových produktů.
• CR (řízené uvolňování): Znamená přesnější kontrolu rychlosti uvolňování; používá se pro Wellbutrin CR a Ritalin CR.
• CD (Řízené doručení nebo Chrono-Delivery): Používá se u konkrétních značek (např. Cardizem CD) k popisu jejich patentované technologie vícečásticových želatinových kapslí.
• LA (dlouho působící): Běžné u psychiatrických léků a léků proti bolesti; funkčně jiné označení ER.

Z regulačního hlediska FDA vyžaduje, aby léčivé přípravky s prodlouženým uvolňováním vykazovaly specifické profily rozpouštění in vitro a farmakokinetická data in vivo, aby se kvalifikovaly pro označení ER, bez ohledu na to, jakou marketingovou příponu si výrobce zvolí.

Želatinová kapsle vs. tableta s prodlouženým uvolňováním: Klíčové rozdíly

Formulace s prodlouženým uvolňováním se dodávají ve formě kapslí i tablet. Volba mezi nimi ovlivňuje zkušenost pacienta, výrobu a někdy i klinický výkon.

Pokroky v technologii želatinových kapslí s prodlouženým uvolňováním

Obor se dále vyvíjí. Několik nově vznikajících přístupů rozšiřuje to, čeho mohou formulace tobolek s prodlouženým uvolňováním dosáhnout.

3D tištěné systémy podávání léků

Aditivní výroba (3D tisk) umožňuje vytvářet vnitřní struktury léčiv se složitými geometriemi, které nelze dosáhnout běžnou granulací nebo potahováním. Tyto tištěné struktury mohou být uzavřeny v želatinové kapsli, aby se vytvořily vysoce přesné, programovatelné profily uvolňování. FDA schválila první 3D tištěný lékový produkt (Spritam, levetiracetam) v roce 2015, což signalizuje přijetí tohoto výrobního přístupu ze strany regulačních orgánů.

Tobolky s prodlouženým uvolňováním zaměřené na tlusté střevo

Pro léčbu zánětlivého onemocnění střev výzkumníci vyvinuli systémy kapslí, které kombinují uvolňování závislé na pH a času, aby se specificky zaměřovaly na tlusté střevo. Systémy jako CODES (Doručovací systém cílený na tlusté střevo) použijte jádro obsahující laktulózu, které je fermentováno střevními bakteriemi ke spuštění uvolňování – zcela mikrobiálně řízený mechanismus prodlouženého uvolňování jedinečný pro prostředí tlustého střeva.

Formulace kapslí s prodlouženým uvolňováním proti zneužívání

V reakci na opioidní epidemii nyní regulační úřady podporují nebo vyžadují formulace zabraňující zneužití pro opioidní produkty s prodlouženým uvolňováním. Technologie zahrnují zapouzdření gelujících činidel, díky nimž je léčivo po rozpuštění neinjikovatelné, začlenění antagonistů opioidů (naltrexon) do vnitřních vrstev, které se uvolňují pouze při manipulaci s produktem, a použití fyzických bariér, které odolávají rozdrcení nebo extrakci. Tyto systémy stále spoléhají na obal želatinové kapsle jako na vnější nosič, ale vnitřní architektura je navržena s dalšími vrstvami zabraňujícími zneužití.

Chronoterapeutické kapslové systémy

Chronoterapie uvádí podávání léků do souladu s cirkadiánními biologickými rytmy těla. Některé stavy – revmatoidní artritida, astma, angina pectoris – vrcholí symptomy během časných ranních hodin (4–8 hodin ráno). Chronoterapeutické kapslové systémy s prodlouženým uvolňováním jsou navrženy s naprogramovanou dobou prodlevy, takže lék užívaný před spaním uvolňuje svou terapeutickou zátěž přesně během těchto vysoce rizikových ranních hodin, spíše než v době podání.

Praktické pokyny pro pacienty pro tobolky s prodlouženým uvolňováním

Pochopení toho, jak fungují kapsle s prodlouženým uvolňováním, pomáhá pacientům je správně používat a vyhnout se chybám, které snižují jejich účinnost.

• Nikdy nedrťte ani nežvýkejte: Pokud informace o předepisování nebo lékárník výslovně nepotvrdí, že je otevření produktu bezpečné (vícečásticové systémy), tobolky s prodlouženým uvolňováním nedrťte, nežvýkejte ani nerozbíjejte. Pokud tak učiníte, může se rychle uvolnit celá dávka a způsobit toxicitu.
• Vezměte v konzistentních časech: Tobolky s prodlouženým uvolňováním spoléhají na konzistentní načasování k udržení stabilních plazmatických hladin. Užívání tobolky jednou denně každý den ve stejnou dobu zabraňuje mezerám nebo překrývání v pokrytí.
• Neměňte značku bez lékařské rady: Různí výrobci mohou pro stejný lék používat různé technologie s prodlouženým uvolňováním. Generické a značkové verze jsou podle standardů FDA bioekvivalentní, ale jednotliví pacienti mohou někdy reagovat na rozdíly ve složení odlišně, zejména na léky s úzkým terapeutickým indexem, jako je lithium nebo teofylin.
• Správně skladujte: Uchovávejte želatinové kapsle v původním obalu, mimo dosah nadměrného tepla a vlhkosti. Koupelnové lékárničky, často teplé a vlhké, nejsou ideálními skladovacími místy.
• Prázdné obaly kapslí ve stolici: Osmotické a některé matricové systémy s prodlouženým uvolňováním vylučují svůj obal neporušený stolicí. To je zcela normální a neznamená to, že se lék nevstřebal. Droga samotná již byla uvolněna a absorbována; zůstává pouze inertní doručovací vozidlo.